Diabete Mellito, Fibrillazione Atriale E Progressione Della Malattia Renale Cronica: Il Ruolo Di Rivaroxaban E Degli Anticoagulanti Orali Diretti (DOACs)

Il diabete mellito (DM) e la malattia renale cronica (CKD) sono strettamente correlati: quasi il 25% dei pazienti con malattie renali croniche sono affetti da diabete (1). Le complicanze microvascolari nel DM potrebbero peggiorare la funzione renale e causare l’insorgenza della malattia renale diabetica (DKD), colpendo circa un terzo dei pazienti con DM2 (2 – 5). D’altro canto sono evidenti altre due importanti connessioni, quella tra FA e CKD e quella tra FA e diabete mellito (Fig. 1).

Nel primo caso, l’incidenza e la prevalenza di FA aumentano man mano che si assiste ad una progressione della malattia renale fino alla sua fase terminale con un picco massimo nei pazienti sottoposti a trattamento sostitutivo della funzione renale (6). Numeri simili sono quelli documentabili nel momento in cui si va a vedere l’associazione tra FA e Diabete mellito legata agli effetti indiretti (mediati da un incremento della produzione di specie reattive dell’ossigeno, ROS) esercitati dall’iperglicemia sul sistema di conduzione dell’impulso cardiaco presente a livello dell’atrio sinistro. In quest’ultimo caso i numeri ci parlano di un’incidenza media pari al 14.9% (7, 8). La terapia preventiva tromboembolica nei pazienti con FA con DM e CKD può essere impegnativa perché entrambe sono state associate in modo indipendente ad un aumento del rischio tromboembolico / di sanguinamento, che può essere correlato ad uno stato protrombotico e pro-infiammatorio (5, 9 – 13). Inoltre, il progressivo peggioramento della funzione renale è associato ad un aumento del tasso di FA [14] e ad un maggiore rischio di sanguinamento [15]. I dati emergenti suggeriscono che l’impiego dei farmaci anticoagulanti orali diretti (DOACs) possa essere associato ad una migliore conservazione della funzione renale rispetto alla terapia con anticoagulanti orali antagonisti della vitamina K (VKAs). Gli antagonisti della vitamina K sono potenzialmente nefrotossici a causa incidenza di danno renale acuto dovuto ad emorragia glomerulare, sviluppo di lesioni epiteliali a livello del tubulo renale prossimale con successiva ostruzione dei medesimi lumi tubulari (16 – 19). La terapia con VKAs può anche indurre danno renale incrementando la possibilità di sviluppo di calcificazioni vascolari grazie all’inibizione dell’azione di proteine di matrice cellulare come la proteina gamma-carbossiglutammato vitamina K  – dipendente (MGP). A questo proposito va sottolineato come l’impiego di un inibitore del fattore Xa, come Rivaroxaban, abbia dimostrato di poter rallentare la progressione delle calcificazioni valvolari cardiache, rispetto a Warfarin, in una coorte di pazienti affetti da FA e CKD in stadio 3 – 4 (20). A questo proposito andrà verificato se tale effetto sia direttamente riconducibile all’azione inibente sul fattore Xa (potente induttore di infiammazione che, a sua volta, è un fattore decisivo per lo sviluppo delle calcificazioni vascolari nel paziente con CKD) ovvero mediato da fattori umorali (20).

In uno studio di Fusaro et al. MGP sembrava essere già ridotta nei pazienti affetti da DM e CKD, predisponendoli ad un peggioramento dell’outcome renale nel caso di impiego di VKAs. (21, 22). Al contrario, Rivaroxaban può favorire la preservazione della funzione renale riducendo il grado di infiammazione vascolare mediante la riduzione della concentrazione di SUPAR-1 e SUPAR-2 (potenti mediatori del processo infiammatorio), come confermato da Hernandez et al; pazienti diabetici con FA trattati con Rivaroxaban hanno mostrato un minore tasso di incidenza di ospedalizzazione per AKI e riduzione della progressione della malattia renale alla fase di malattia renale cronica terminale (ESRD, end – stage renal disease (23). Inoltre, nelle analisi post-hoc dello studio registrativo ROCKET AF, Rivaroxaban ha mostrato una sicurezza ed efficacia costante rispetto alla terapia con warfarin nei pazienti con DM (24). Dati simili, anche se con percentuali lievemente inferiori, sono stati riscontrati anche per i pazienti diabetici arruolati nei trials registrativi di altri due DOACs, Dabigatran ed Apixaban (25, 26) (Fig. 2)

Infine, sempre a questo proposito, una recente metanalisi, ha ribadito come la terapia con DOACs presenti un profilo di sicurezza ed efficacia superiore a quella con VKAs nei pazienti diabetici affetti da FA (27)

Le evidenze del mondo reale concordano ampiamente con i risultati in accordo ai quali la funzione renale viene preservata con maggiore successo nei pazienti con DM che ricevono DOACs. L’analisi eseguita da Yao W et al. su un’ampia ed eterogenea coorte di pazienti trattati nella pratica clinica di routine, conferma come il trattamento con DOACs nei pazienti affetti da CKD sia correlato ad un impatto favorevole sugli outcomes di funzione renale [riduzione ≥30% di eGFR, raddoppio della creatinina sierica ed evidenza di episodi di AKI (28)] con particolare riguardo per i pazienti in trattamento con Rivaroxaban e Dabigatran. Tali dati sono stati successivamente confermati da una seconda metanalisi pubblicata da Zhang e coll, i quali hanno aggiunto anche i dati relativi ad Edoxaban (29).

Ma oggi abbiamo anche dell’altro, come documentato ancora dal gruppo di Yao che ha nuovamente preso in esame tutti i pazienti sottoposti a terapia con DOACs ma, questa volta, li ha stratificati per classi di filtrato glomerulare ponendo una particolare attenzione alle due classi di pazienti che presentavano, rispettivamente, valori di eGFR compresi tra 30 e 49 e tra 15 e 29 ml/min (CKD in stadio 3A – 4).

Ebbene, anche attuando questa tipologia di classificazione i DOACs hanno mostrato un profilo di efficacia e sicurezza decisamente superiori a warfarin per quanto gli end – point renali con una particolare menzione per Rivaroxaban (in tema di efficacia e sicurezza) nei pazienti in stadio 4 e per Rivaroxaban ed Apixaban nella categoria di pazienti in stadio 3B di CKD (30) (Fig. 3, Fig. 4)

Sulla scorta delle soprodescritte evidenze, risulta abbastanza chiaro come, anche nei pazienti diabetici affetti da FA, la terapia con anticoagulanti orali diretti sia da preferire a quella con VKAs, soprattutto in funzione di una preservazione della funzione renale. Nell’ambito delle 4 molecole appartenenti alla famiglia dei DOACs, risulta, inoltre, evidente come vi sia una maggior messe di dati riguardanti il ruolo di Rivaroxaban, probabilmente anche alla luce delle sue peculiari caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche che lo rendono particolarmente indicato nei pazienti affetti da CKD (31) (Fig. 5)

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