Terapia con anticoagulanti orali diretti dell’embolia polmonare acuta

Introduzione

L’epidemiologia dell’embolia polmonare acuta, che rappresenta la manifestazione clinica più grave del tromboembolismo venoso, è di difficile determinazione, perché può rimanere asintomatica o costituire un riscontro diagnostico occasionale, o, talvolta, può manifestarsi come morte improvvisa (1,2).

Una diagnosi precoce e una terapia appropriata tempestiva sono cruciali per ridurre il rischio di mortalità e morbidità, e per limitare le recidive precoci. Inoltre, minimizzare l’intervallo di tempo tra esordio dei sintomi e diagnosi consente di ridurre il rischio di malattia tromboembolica cronica, prerequisito per l’ipertensione polmonare (3,4).

L’algoritmo diagnostico maggiormente utilizzato nei pazienti che arrivano in Pronto Soccorso con sospetto clinico di embolia polmonare acuta prevede nei pazienti con bassa probabilità di embolia polmonare acuta, determinazione del D-dimero e, in caso di positività, esecuzione di angio-TC polmonare. Quest’ultima rappresenta il primo step diagnostico nei pazienti con probabilità intermedio-alta di embolia polmonare acuta e nei pazienti con shock o ipotensione. In assenza di una disponibilità immediata dell’angio-TC, in questi pazienti la dimostrazione di un sovraccarico ventricolare destro all’ecocardiogramma autorizza l’inizio del trattamento riperfusivo (5).

La terapia anticoagulante iniziale con eparina a basso peso molecolare (LMWH) o eparina non frazionata per almeno 5 giorni, embricata e poi seguita a lungo termine con antagonisti vitamina-K dipendenti (VKA, come il warfarin) è stata la pietra miliare del trattamento con anticoagulanti dell’embolia polmonare per molti anni. Questo cosiddetto dual-drug approach è efficace, ma entrambe le sue componenti hanno dei limiti che includono la necessità della somministrazione parenterale e del monitoraggio dell’INR per l’aggiustamento del dosaggio del VKA. L’attuale trattamento dell’embolia polmonare è sostanzialmente cambiato con l’approvazione in Europa e negli Stati Uniti dei quattro anticoagulanti orali diretti (DOAC), apixaban, rivaroxaban, edoxaban e dabigatran, per il trattamento dell’embolia polmonare e la prevenzione del tromboembolismo venoso (5).

Tale indicazione scaturisce dai risultati dei trial randomizzati di confronto col regime terapeutico LMWH/VKA, in cui tutti i DOAC hanno dimostrato profili di sicurezza ed efficacia simili (6-9). Da notare che apixaban (6) e rivaroxaban (7) erano anche superiori in termini di sanguinamenti maggiori.

Stratificazione del rischio dell’embolia polmonare acuta

In accordo alle ultime linee guida europee (5), il tipo di trattamento deve essere basato inizialmente sulla stratificazione del rischio di mortalità a breve termine (in base alla presenza o meno di shock o ipotensione sistemica) e su un’ulteriore stratificazione del rischio dei pazienti con diagnosi confermata di embolia polmonare senza shock o ipotensione (cioè i pazienti a rischio basso o intermedio), mediante sistemi a punteggio clinici (ad esempio, HESTIA o PESI/sPESI), biomarker, ecocardiogramma, angio-TC (5). La stratificazione del rischio è importante non solo per stabilire la strategia anticoagulante iniziale, ma anche per la selezione dei pazienti che possono essere dimessi precocemente.

Trattamento anticoagulante dell’embolia polmonare acuta

Nei pazienti ad altro rischio, con shock o ipotensione, va presa in considerazione una strategia riperfusiva immediata con trombolisi sistemica. Se controindicata, può essere considerata la trombolisi loco-regionale o, raramente, la frammentazione meccanica o l’embolectomia chirurgica. Ulteriore ipotesi (soprattutto nei pazienti a rischio intermedio- alto) è la somministrazione di eparina endovenosa fino alla stabilizzazione del paziente. I DOAC possono poi essere presi in considerazione alla sospensione dell’eparina.

Nei pazienti con embolia polmonare a rischio intermedio-basso (emodinamicamente stabili), al dual-drug approach (con eparina per almeno 5 giorni a cui fa seguito terapia anticoagulante orale con warfarin, edoxaban o dabigatran) è attualmente preferito il single- drug approach con apixaban o rivaroxaban. Quest’ultimo innovativo approccio terapeutico, che non richiede un iniziale trattamento anticoagulante parenterale, è attualmente quello raccomandato dalle più recenti linee guida europee (5). Apixaban e rivaroxaban vengono somministrati ad alto dosaggio nella fase acuta (mentre dabigatran ed edoxaban vengono somministrati a dosaggio costante, ma dopo l’iniziale anticoagulazione parenterale) ed il trattamento deve poi essere mantenuto per un minimo di 3 mesi, per prevenire l’estensione del trombo ed il rischio di recidive tromboemboliche venose fatali (5). La durata oltre i 3 mesi del trattamento anticoagulante con i DOAC dovrà essere stabilita anche in base al rischio emorragico del paziente. In Tabella sono riportate le diverse fasi (iniziale, a medio- e a lungo termine) ed i dosaggi dei farmaci utilizzati per il trattamento dell’embolia polmonare.

Dimissione precoce dei pazienti a basso rischio

L’embolia polmonare, terza malattia cardiovascolare acuta in termini di frequenza, comporta una degenza ospedaliera media non inferiore ai 5-7 giorni. Ciò implica un notevole onere clinico ed economico mondiale. Tuttavia, la selezione dei pazienti con embolia polmonare a basso rischio mediante gli score di rischio proposti (HESTIA o PESI/sPESI)(5) e la semplificazione del trattamento anticoagulante col single-drug approach con apixaban o rivaroxaban, rendono possibile una dimissione precoce ed il trattamento domiciliare di questi pazienti. Le attuali linee guida europee indicano per tale strategia una classe IIaA (5). I due studi che supportano una dimissione precoce del paziente con embolia polmonare a basso rischio, sono il MERCURY-PE (10) ed l’ HoT-PE (11). Entrambi sono condotti con rivaroxaban e mentre il primo è uno studio di tipo metodologico che mette a confronto la dimissione precoce con rivaroxaban verso lo standard di cura con maggiore permanenza ospedaliera e utilizzo di qualsiasi tipologia di trattamento, compreso rivaroxaban, il secondo è uno studio che valuta efficacia e sicurezza della dimissione precoce con rivaroxaban per almeno 3 mesi. Quest’ultimo studio, in cui la degenza ospedaliera era di 2 notti o meno in oltre il 90% dei pazienti, è stato interrotto prematuramente per un beneficio superiore all’atteso. Pertanto, la dimissione precoce (2-3 giorni) di pazienti ben selezionati (basso rischio per criteri Hestia o PESI/sPESI) e con un adeguato follow-up post dimissione consente di: 1) trattare efficacemente il paziente al proprio domicilio, 2) avere un maggior riscontro in termine di qualità della vita e apprezzamento da parte del paziente, 3) contenimento globale dei costi.

BIBLIOGRAFIA

1. Mazzolai L, Aboyans V, Ageno W, et al. Diagnosis and management of acute deep vein thrombosis: a joint consensus document from the European Society of Cardiology working groups of aorta and peripheral vascular diseases and pulmonary circulation and right ventricular function. Eur Heart J 2018; 39(47):4208-
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5. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020;41(4):543-603.
6. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al for the AMPLIFY Investigators. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 29;369(9):799-808.
7. EINSTEIN–PE Investigators, Büller HR, Prins MH, Lensin AW, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;366(14):1287-97.
8. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al, for the RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;10;361(24):2342-52.
9. Hokusai-VTE Investigators, Büller HR, Décousus H, Grosso MA, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;369(15):1406-15.
10. Peacock WF, Coleman CI, Diercks DB et al. Emergency department discharge of pulmonary embolus patients. Academic Emergency Medicine 2018;00:1-9.
11. Barco S, Schmidtmann I, Ageno W,et al, for the HoT-PE Investigators. Early discharge and home treatment of patients with low-risk pulmonary embolism with the oral factor Xa inhibitor rivaroxaban: an international multicentre single-arm clinical Eur Heart J 2020;41(4):509-518.